La genetica medica rappresenta una delle aree più affascinanti della medicina moderna. La continua evoluzione  ed i costanti progressi, includono anche l’ambito della medicina predittiva e centrata sulla persona.

È stato stabilito dagli anni 90 che ogni individuo, anche se sano, è portatore di alcune mutazioni geniche o alterazioni cromosomiche bilanciate che non producono alcun segno ma possono però causare lo sviluppo di una malattia, interferire con la procreazione o comportare una maggiore probabilità di avere prole con una specifica patologia genetica. 

Accanto alla Genetica Clinica, l’analisi del genoma è uno degli strumenti più potenti per identificare portatori sani di queste varianti o i fattori di predisposizione, migliorando la prevenzione, velocizzando la diagnosi e favorendo il trattamento di un numero sempre maggiore di condizioni cliniche. 

 

QUANDO E PERCHE’ È OPPORTUNA LA VISITA DI GENETICA

La richiesta di visita medica genetica può essere motivata da: 

– necessità di acquisire informazioni sui familiari per verificare la diagnosi di malattie ereditarie quali ad esempio la talassemia, la fibrosi cistica o la distrofia muscolare, già presenti in uno o più consanguinei, ma anche per indagare una possibile predisposizione genetica a specifiche patologie multifattoriali quali ad esempio la neoplasia mammaria e dell’ovaio, alcune patologie cardiocircolatorie o il diabete dell’adulto.

–  valutazione di possibili cause genetiche di una storia riproduttiva patologica per infertilità primaria, abortività spontanea ripetuta o morte in utero del feto  

– esordio di sintomi sospetti di una condizione trasmissibile come ad esempio numerose malattie neurologiche, renali, la perdita progressiva della vista , tutte condizioni che richiedono una conferma diagnostica.

– analisi e definizione del rischio riproduttivo di individui o coppie della popolazione generale o appartenenti a fascia di rischio specifico in quanto già a conoscenza della propria condizione di portatore sano di una variante o ammalato di malattia trasmissibile

COME SI SVOLGE LA VISITA DI GENETICA

Il primo passo nello studio del rischio genetico di un individuo è rappresentato dalla raccolta della storia clinica personale (anamnesi) e dalla costruzione dell’albero genealogico.  Tutti i dati clinici ed indagini genetiche disponibili vengono valutati. Al termine della visita, in assenza di patologie genetiche o multifattoriali, consanguineità tra i partner o età materna avanzata, sarà possibile attribuire alla coppia il così detto “rischio genetico di specie”, ovvero la probabilità naturale che un loro bambino manifesti un’anomalia congenita. Questo valore è contenuto, parliamo del 3% e riguarda tutte le gravidanze, a prescindere dalla modalità del concepimento. Le anomalie incluse nel 3% possono essere in parte identificate durante la gravidanza mediante gli screening per le anomalie cromosomiche e l’uso dell’ecografia. Circa una coppia ogni 20, al termine della visita di genetica e dello studio dei documenti disponibili, otterrà invece una definizione di rischio riproduttivo aumentato, cioè dovrà accettare con consapevolezza una probabilità superiore al 3%. Le probabilità collegate alle malattie ereditarie sono comprese tra il 25% e il 50%.

La visita medica genetica, quindi, non ha l’obiettivo di garantire la salute dell’individuo o del nascituro, ma è uno strumento per identificare il livello di probabilità della coppia ed è un’occasione per generare la consapevolezza della propria condizione di rischio rispetto al valore comune alla popolazione generale. 

Test genetici preconcepimento e carrier screening

Come già accennato, ciascun individuo è portatore sano di almeno 4 o 5 malattie genetiche trasmissibili. Con i test di screening è possibile identificarne alcune. In nessun caso, a prescindere dall’estensione del test, possono essere individuate tutte le malattie di cui si è portatori sani. Esisterà pertanto sempre un rischio riproduttivo residuo, da valutare caso per caso, sulla base di altri fattori individuali (etnia della coppia, consanguineità tra i coniugi).  

I test genetici del portatore sono fortemente indicati per coloro che hanno una familiarità positiva per malattie genetiche già diagnosticate. In questi casi è necessaria la visita di genetica medica per valutare il test più appropriato e dare il proprio consenso. Il percorso per i soggetti con familiarità positiva per le malattie genetiche già diagnosticate può anche essere coperto dal SSN.

La richiesta di eseguire il test può essere anche volontaria, cioè da parte di coloro che desiderano conoscere con maggiore precisione il proprio stato di portatore e non hanno familiarità. In questi casi si parla di indagini volontarie il cui costo è a carico di chi si sottopone al test.

È infine appropriato discutere del test del portatore con coloro che scelgono di sottoporsi a fecondazione assistita con donazione di gameti. In questi casi il pannello delle malattie indagate è, in generale, più ampio (pannello esteso).

 

Mediante il test del portatore ci si propone di individuare le coppie o le donne a rischio elevato di avere figli affetti da malattie recessive autosomiche e legate al cromosoma X, cioè trasmissibili. Una coppia riconosciuta a rischio, affronterà una probabilità specifica di avere prole affetta ad ogni concepimento. Questi sono i due casi più comuni:

Malattia autosomica Recessiva: la coppia è formata da due portatori sani e il rischio di prole affetta è il 25% ad ogni concepimento, indipendentemente dal sesso del nascituro.

Malattia legata al cromosoma X: (solo la donna è portatrice) e il rischio di prole affetta riguarderà il 50% dei concepimenti maschili.

PANNELLI DIAGNOSTICI DISPONIBILI 

CARRIER SCREENING 

Con il termine di ‘pannello” si intende un elenco di malattie di cui si vuole indagare la presenza o meno di mutazione. Esistono pannelli di diversa estensione: quello definito standard, validato da tutte le Società Scientifiche oppure si parla di pannelli estesi che includono alcune centinaia di geni di cui molti collegati a malattie rare o ultra-rare.

 Il risultato positivo di un test può avere implicazioni, anche molto rilevanti, sul percorso riproduttivo della coppia e modificare, a volte, il rischio riproduttivo dei familiari; si parla di test “a cascata” quando, a seguito dell’individuazione di un portatore sano in una famiglia, si realizza la possibilità di eseguire il test per i consanguinei della stessa linea genetica;

 Non così raramente l’analisi molecolare di uno o più geni può mettere in evidenza varianti di incerto significato (VUS) che comportano incertezza interpretativa. Maggiore è il numero delle condizioni rare ed ultra-rare indagate e maggiore è il rischio di individuare una VUS, con l’impossibilità di definire con chiarezza le conseguenze della mutazione.

MALATTIE INCLUSE NEL PANNELLO STANDARD

•Fibrosi cistica – ricerca di mutazioni a carico del gene CFTR  (stato di portatore 1/30 nella popolazione italiana)

•Atrofia muscolare spinale (SMA) – delezione del gene SMN1; (stato di portatore 1/50  nella popolazione italiana)

•Talassemie e altre emoglobinopatie (HBB, HBA1, HBA2); (stato di portatore 1/24  nella popolazione italiana)

•Sindrome dell’X fragile (FMR1) – espansione di triplette CGG; (stato di portatore 1 donna /200  nella popolazione italiana)

•Sordità congenita non sindromica (GJB2, GJB6)*. (stato di portatore 1/35 nella popolazione italiana) 

CARIOTIPO SU LINFOCITI 

il cariotipo (o analisi cromosomica) è l’indagine che viene comunemente proposta dopo due o più eventi di abortività, infertilità o fallimento delle procedure di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), oppure nelle indagini diagnostiche prima di eseguire una PMA. Consente di identificare o escludere anomalie del numero dei cromosomi. Queste anomalie hanno una frequenza di circa 2-3% per le coppie con due aborti spontanei del primo trimestre e di circa 1% nei casi di infertilità non spiegata. Il riscontro di un’anomalia modifica il rischio riproduttivo. La normalità dell’esame cromosomico della coppia esclude con una certa sicurezza, legata alla qualità dell’esame, anomalie numeriche o strutturali del cariotipo (trisomie dei cromosomi sessuali, mosaicismi, traslocazioni ed inversioni)  che sono in grado di produrre un incremento di probabilità di embrioni sbilanciati, cioè destinati con alta frequenza all’aborto spontaneo. La normalità del cariotipo non impedisce errori occasionali durante la maturazione dei gameti (cellula uovo o spermatozoo) che sono alla base delle trisomie embrio-fetali, in larga parte correlate alla fascia di età materna.

Un caso particolare : Predisposizione genetica a neoplasie femminili (BRCA1/2 e altri geni)

La predisposizione genetica ai tumori mammari e ovarici è mediata principalmente da mutazioni germinali nei geni BRCA1 e BRCA2, ma anche in PALB2, CHEK2, ATM e altri geni che regolano i processi di riparazione del DNA.
Le donne portatrici di mutazioni patogenetiche in questi geni presentano un rischio di carcinoma mammario fino al 70% e di carcinoma ovarico fino al 40–50% nell’arco della vita. Una volta inquadrato il caso clinico, inclusa l’età di insorgenza, l’istotipo del tumore, la presenza o meno di specifici marcatori, si può decidere di eseguire il test genetico e valutare la condotta clinica successiva sulla base dell’esito del test eseguito. L’identificazione di mutazioni patogenetiche, cioè causative, in un soggetto della famiglia rende indicata la valutazione di tutti i componenti della linea genealogica.

PERCORSO CLINICO

I test si eseguono mediante analisi del DNA estratto da un campione di sangue o saliva e vengono preceduti  da una consulenza pre-test e seguiti da una consulenza post-test, spesso nell’ambito della stessa visita di genetica medica. E’ necessario infatti spiegare le potenzialità ed i limiti del test  ma soprattutto anticipare il significato dell’esito e la sua le eventuale implicazione sulle scelte riproduttive.

 

 

La genetica medica, unendo le competenze del medico genetista e le nuove e sofisticate tecnologie dei laboratori di genetica molecolare,  è una disciplina che consente di conoscere alcune caratteristiche costituzionali ereditate dai propri genitori e potenzialmente trasmissibili al momento del concepimento.

Nel Centro Sofia, la collaborazione tra genetisti, ginecologi e consulenti psicologici consente di offrire percorsi di screening, diagnosi e counseling genetico di alto livello, basati sulle più recenti linee guida nazionali ed internazionali.
Investire nella conoscenza del proprio patrimonio genetico significa adottare un approccio proattivo alla salute propria e dei propri figli, costruire percorsi terapeutici su misura, orientati alla difesa della qualità della vita.